清华大学药学院创院院长丁胜：加强监管和鼓励创新 临床试验改革要找到平衡点

在药物研发中，临床试验处于确认药物有效性和安全性的关键阶段。当前，随着药物研发创新加速，药物临床研究的监管要求也逐步提高。

(资料图)

8月2日，国家药监局综合司刚刚结束为期一个月的“药物临床试验机构监督检查办法（试行）”的征求意见。该征求意见稿对试验机构的综合评定结论给出了严格的处理措施。具体而言，对于评定结果为“不符合要求”的，会被取消备案状态，不得开展新的药物临床试验，已开展的药物临床试验不得入组新受试者。

近年来，一方面，我国的临床试验的标准和监管科学逐渐系统性地向国际看齐，趋严的监管客观上提高了开展临床试验的资质要求。国家药监局7月初公布的最新数据显示，4年来，通过监管科学研究推动形成药品审评技术指南、检验测评标准、检验检测方法共计187项；另一方面，在国内创新药商业化路径的逐渐走通和审评审批加速的背景下，知名研究型医院和资深研究者开始“供不应求”，“忙中有错”时有发生。

如何理解和认识临床试验监管趋严的现象？在创新药发展中，如何在加强监管和鼓励创新中找到一个平衡点？创新药研发需要怎样的政策环境？对此，第一财经近日专访了清华大学药学院创院院长、全球健康药物研发中心（GHDDI）主任丁胜。

承担多项临床试验的大三甲医院为何率先迎来强监管

在前述征求意见稿之中，“同期承担临床试验项目较多”被视为可能影响试验质量的原因之一，并被列入监管检查的重点范畴。

丁胜对此表示，这是在有限监察资源下，“优先排查”的一个思路，但不能片面理解开展多项临床试验的机构，就存在更多质量问题。相反，这些机构可能合规管理的能力和意识更成熟。更确切的理解是，医院承担更多临床试验意味着它们需要担负更多的风险管理责任。

丁胜说，临床监管趋严是一个国际趋势，中国的监管科学存在历史欠账，但在近5年，中国药监越发重视该方面的改革。面对临床试验监管由松到严、由粗放到系统的趋势，药企（临床试验的申办方）会更加审慎地选择临床试验开展单位（多为医疗机构），一线城市的知名研究型医院也因此成为“香饽饽”。

在他看来，越创新的临床研究越需要一个有经验的全科医院去应对。首先，如果是有经验的医院，通过早期良好的临床试验设计和实施，可减少药物临床试验中“获益-风险”的不确定性。

其次，在进入临床二、三期后，需要有大量受试者进行试验，这时候如果研究人员和机构没有足够的应急能力，也难以最大程度地保障受试者合法权益。随着“以患者为中心开展临床试验”的理念贯彻落实，受试者安全被摆在了更突出的位置。试验机构有无这种应急能力，这在申办方选择合作对象过程中的权重正不断提高。

近十年以来，我国创新生物制品临床试验发展迅速，登记的临床试验数量增长明显。有统计显示，十年平均每年增长率为43.6%，其中，2018年和2021年分别较前年增长了106.6%和70.9%。但与此同时，我国目前大部分医院临床研究能力依然不足，临床试验集中度高。

以肿瘤领域为例，相关数据显示，近十年来，抗肿瘤药物在创新生物制品研发上遥遥领先其他药物，其占比达58.9%。但在日前召开的2023抗肿瘤创新药物临床研究论坛上，中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长、南京天印山医院院长秦叔逵曾表示，在一些省级的肿瘤医院，“不去看之前敢跟它们合作，看了之后就完全不敢合作”。

秦叔逵表示，国家药监局对此也很头疼，想再弄一次“七二二风暴”，但是又担心挫伤产业积极性。

国家药监局发布的最新年度药品审评报告称，2021年收到国内临床期间可疑且非预期的严重不良反应（SUSAR）首次报告7197份，同比增长54.51%；收到研发期间年度安全性报告（DSUR）2568份，同比增长42.82%。临床试验登记平台登记信息15075条（包括首次登记和信息更新登记），同比增长22.95%。发出临床试验风险管理告知信86份、临床试验风险控制通知书21份，暂停临床试验通知书1份，建议申办者主动暂停临床试验5次。

今年5月底发表在《今日药学》上的一篇研究文章梳理了CDE 药物临床试验登记与信息公示平台数据库信息。数据显示，自2013 年1月1日到2022年12 月31 日期间，创新生物制品临床试验涉及204家临床试验组长单位，排名前五的单位分别为北京肿瘤医院176项（8.1%）、中国医学科学院肿瘤医院 138项（6.2%）、中山大学肿瘤防治中心127项（5.8%）、复旦大学附属肿瘤医院117项（5.4%）、北京协和医院 75 项（3.4%）。

从临床试验组长单位地域分布上看，北京、上海、广东三地的临床试验组长单位开展的临床试验数量位列前三，分别为761项（34.8%）、531项（24.3%）、234项（10.7%），项目总数占全国的 69.9%。

“临床试验的集中度高，可以说是供需双方互相选择的必然结果。”丁胜进一步说。

至于为何大三甲医院要不断地承接新的临床试验，丁胜分析称，在做临床试验的时候，其实也是研究者站在科学前沿去探索对疾病认识的过程，这些事情可以反过来提升医院的医疗水平，真正能够诊疗疑难杂症，看别人解决不了的疾病。同时，这也是医院各类考核和排名中的一个重要评判因素。

临床数据不可靠，原因何在

临床数据的管理和分析关乎药品“获益-风险”评价，也是临床试验核查聚焦的重点。对于临床试验的申办方，也即制药企业而言，只有提供能够充分证明药品有效性、安全性的临床试验数据，才能获准上市销售。

根据前述征求意见稿，经药品检查机构综合研判，所发现缺陷可能严重影响受试者安全和/或试验数据质量，认为质量管理体系不能有效运行或者不符合试验机构备案基本条件的，结论为不符合要求。

这些“缺陷”如何造成的？业界有观点认为这或与“一些医生不做临床研究，把它交给临床研究员（CRA）和临床协调员（CRC）有关”。

在丁胜看来，临床试验数据质量首先需要主要研究者制定出科学的试验方案和量表并科学执行，这是前提。临床协调员应承担方案执行者的角色，比如辅助录入数据、及时完成临床试验观察表填写等，理论上，可以为研究者减负。但如果越位或者没有按照临床试验方案进行操作，就可能带来数据质量风险。

为了减少此类问题，从长远来看，还需要培养更多临床适用人才，其中也包含此类熟练性人才。

除了“人”的因素以外，人工智能等新技术的应用也可能会造成临床数据的不可靠。

“虽然经过六七年的发展，AI等新技术在药物研发全流程中的应用已比较普遍，可以起到节省资源和时间，特别是加速药物临床前研究的作用。但AI在药物研发中的定位应该是补充式的，而没有达到革命式的阶段，无法完全取代传统的计算化学。只能说这二者在不同的场景下各有优劣势。”丁胜说。

推动原研创新，还欠哪一把火

丁胜认为，中国创新药以及相关的临床试验近几年被推到了一个高点，但还是在高度同质化、跟随式创新的阶段。要想突围，还需更多的制度创新。

2015年，我国出台了药品审批制度改革的一系列文件，将药品上市从“严进宽出”转变为“宽进严出”（即临床试验获批易，上市许可获批难），同年，第一个国产PD-1药物——君实生物的特瑞普利单抗获得临床试验批准；随后，未盈利生物医药企业允许在科创板上市，给予了创新药企更大的资本平台。

近五六年以来，这种创新药支持力度还在进一步扩大。在丁胜看来，无论是国家药监局发布《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》，明确符合的药品注册申请可接受境外临床试验数据；还是更多高值创新药进入国家基本医保和地方惠民保，都推动了创新药加速上市和商业化的步伐。

“但还远远不够。”丁胜说，目前国内对于原研创新的政策支持力度，都还没有达到业界的期待。

以监管为例，丁胜说，比如，目前一款有临床价值的新药，在国内外同步开展临床，理论上该款新药在中国上市的速度应该与国际同步，但在国际药企牵头的多中心临床中，出于“降本增效”的数据管理思路，往往会将临床样本的数据采集和分析集中在某一个国家的某一个试验机构进行，那么中国样本能否出境就是一个问题。

“国内药企在进行多中心临床时也面临类似问题。加之国内的生物医药创新更多为me-better（在仿制中创新），而不是first-in-class（首创新药），这进一步加大了国产创新药‘出海’上市的难度。”丁胜说。

国家药品监督管理局药品审评中心发布的《2020年中国药物临床试验进展分析》显示，当年，从申办方类型来看，国内制药企业发起的临床试验有1142项（77.5％），但国内制药企业发起的国际多中心临床试验占比（7.6%）低于全球制药企业（36.3％）。

该报告还指出，临床试验药物靶点和适应证领域过于集中会造成临床试验资源的浪费，导致我国临床试验受试者的招募越来越困难。目前，国内制药企业存在着靶点和适应证同质化以及实施效率不高等挑战。

报告数据显示，2020年登记的药物临床试验涉及的靶点主要集中在PD1、VEGFR、CYP51A1，且药物品种数量分别多达75个、53个、50个。前十位靶点中，有9个靶点的药物适应证集中在同一领域。其中，7个靶点的药物适应证领域集中在抗肿瘤药物，占比超过90%。

“药审中心已经针对个别研发过热的领域着手引导企业理性开发，将有限的审评资源用在具有明显临床价值的创新药物和急需药物上。”该报告称。

在丁胜看来，虽然监管的大环境已推动国内新药研发朝着first-in-class，朝着“为患者提供更优的治疗选择”的方向转变，但原研创新药研发周期长、投入巨大、失败概率高，出于商业化权益考虑，药企的步伐往往会更加谨慎。目前，建议在支付端进一步改革药品的价格-价值体系，同时拓宽药企的融资渠道，使得企业能够拥有稳定的利润回馈。

（文章来源：第一财经）

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